日本婷婷色色网欧川一区二区三区|精品一区二区三区高清在线播放|插美女高潮视频日韩一级片在线三|中文字幕AV电影不卡在线观看

您好!歡迎來(lái)到長(zhǎng)沙晶易醫(yī)藥科技股份有限公司官網(wǎng)

服務(wù)熱線: 156-1618-5772

  • 長(zhǎng)沙晶易醫(yī)藥科技股份有限公司
  • 咨詢(xún)熱線: +86-15616185772
  • 公司地址:長(zhǎng)沙市高新區(qū)麓天路28號(hào)五礦·麓谷科技產(chǎn)業(yè)園A3棟、B2棟、B4棟、D1棟

晶易動(dòng)態(tài)

晶易科普 | 審評(píng)專(zhuān)家談藥學(xué)研究原始記錄常見(jiàn)問(wèn)題

文章出處:原創(chuàng) 人氣:7370 發(fā)表時(shí)間:2019-05-10

《藥品注冊(cè)管理辦法》要求“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù),證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,并對(duì)全部資料的真實(shí)性負(fù)責(zé)”。作為配套的規(guī)范性文件,2008年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》,規(guī)定應(yīng)對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證,對(duì)原始記錄進(jìn)行審查,以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。

原始記錄是申請(qǐng)人或其委托人進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作的證據(jù)性文件,也是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫(xiě)藥品申報(bào)資料的依據(jù)。申報(bào)資料中申請(qǐng)人或其委托人完成實(shí)驗(yàn)工作所使用的物料、儀器設(shè)備,采用的實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)方法、操作步驟、實(shí)驗(yàn)過(guò)程,觀察到的現(xiàn)象,測(cè)定的數(shù)據(jù),得出的結(jié)果結(jié)論等均應(yīng)在原始記錄中有記載和體現(xiàn),是對(duì)原始記錄中記載的試驗(yàn)內(nèi)容的總結(jié)與提煉。

真實(shí)、規(guī)范、完整的實(shí)驗(yàn)記錄是保證藥品研究結(jié)果真實(shí)可靠的基礎(chǔ)。只有客觀、準(zhǔn)確、及時(shí)的記錄整個(gè)藥品研制的過(guò)程,真實(shí)地反映試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果,研究軌跡清楚、可追溯,研究過(guò)程可重復(fù),才能證明申報(bào)資料的真實(shí)性,才能保證其申報(bào)資料的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠。

2000年1月3日國(guó)家藥品監(jiān)督管理局為加強(qiáng)藥品研究監(jiān)督工作,保證藥品研究質(zhì)量,發(fā)布了《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》。明確藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄是指在藥品研究過(guò)程中,應(yīng)用實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析等方法,根據(jù)實(shí)際情況直接記錄或統(tǒng)計(jì)形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料?;疽笫钦鎸?shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整,防止漏記和隨意涂改。

臨床前研究分為藥學(xué)研究和藥理毒理研究。2003年為提高藥物非臨床研究的質(zhì)量,確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性,保障人民用藥安全,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。藥理毒理研究尤其是安全性試驗(yàn),一般是在GLP實(shí)驗(yàn)室完成的。

由于在GLP實(shí)驗(yàn)室認(rèn)證和日常檢查中,對(duì)其研究記錄有嚴(yán)格的要求和審查,因此,其研究記錄一般比較規(guī)范。而藥學(xué)研究單位由于沒(méi)有類(lèi)似這樣的準(zhǔn)入限制和日常監(jiān)管,藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些實(shí)驗(yàn)室原始記錄存在規(guī)范性的問(wèn)題,不符合對(duì)原始記錄的基本要求,有可能影響到試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確和完整。現(xiàn)將近年來(lái),在藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的原始記錄中存在的問(wèn)題以及產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析和總結(jié)。


1、存在真實(shí)性問(wèn)題的記錄

2008年《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》發(fā)布前后,核查原始記錄,發(fā)現(xiàn)許多原始記錄基本是申報(bào)資料的“手抄本”,原始記錄與申報(bào)資料高度一致,沒(méi)有摸索和失敗的記錄,試驗(yàn)數(shù)據(jù)高度重復(fù),如批生產(chǎn)記錄,不同批次高度一致;溶出度、殘留溶劑檢查數(shù)據(jù)精密度極高。此類(lèi)原始記錄一般存在惡意造假的情況,一般是試驗(yàn)時(shí)只零散的記錄了一些數(shù)據(jù),甚至根本沒(méi)有進(jìn)行試驗(yàn),申報(bào)資料參照模板整理完后,按照申報(bào)資料抄寫(xiě)原始記錄,根據(jù)需要,隨意的取舍,甚至編造試驗(yàn)及數(shù)據(jù)。

沒(méi)有篩選、摸索過(guò)程和試驗(yàn)依據(jù),沒(méi)有失敗的記錄。常常出現(xiàn)申報(bào)資料的信息量大于原始記錄,或者申報(bào)資料的內(nèi)容是正確的,而原始記錄是錯(cuò)誤的情況。對(duì)于這類(lèi)情況,在原始記錄核查中會(huì)通過(guò)對(duì)試驗(yàn)可行性的審查、可疑數(shù)據(jù)的復(fù)查等,在現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行確認(rèn),一經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問(wèn)題,均按照不通過(guò)處理。


2、原始記錄不規(guī)范問(wèn)題解析

除發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問(wèn)題的品種外,核查時(shí)還發(fā)現(xiàn)記錄不規(guī)范,不符合原始記錄基本要求的情況,存在準(zhǔn)確性和完整性的問(wèn)題。

2.1造成原始記錄不規(guī)范的主要原因包括以下幾方面

2.1.1事后謄寫(xiě)將物料量、測(cè)定數(shù)據(jù)、試驗(yàn)結(jié)果等隨意記在一張紙上,或找一個(gè)臨時(shí)的本子記錄,試驗(yàn)完成后再謄寫(xiě)或整理實(shí)驗(yàn)記錄。不僅有可能在謄寫(xiě)過(guò)程中出現(xiàn)筆誤,增大了發(fā)生錯(cuò)誤的幾率,造成結(jié)果不準(zhǔn)確,出現(xiàn)申報(bào)資料與原始記錄不一致的情況;甚至還有可能參照實(shí)驗(yàn)結(jié)果,向著自己主觀判斷的結(jié)果靠,給修改數(shù)據(jù)和現(xiàn)象“制造”了機(jī)會(huì),造成偏差。

2.1.2先試驗(yàn)后記錄液相、氣相等試驗(yàn),對(duì)樣品進(jìn)行處理、進(jìn)樣等,打出圖譜,幾天后,按照?qǐng)D譜的信息寫(xiě)試驗(yàn)記錄,試驗(yàn)記錄日期晚于圖譜日期。這樣有可能造成稱(chēng)樣量、溶液體積、配制過(guò)程等數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤,影響最終結(jié)果。

2.1.3以試驗(yàn)方案代替實(shí)驗(yàn)記錄試驗(yàn)前將試驗(yàn)方案抄寫(xiě)在記錄本上,試驗(yàn)過(guò)程中僅將稱(chēng)量、測(cè)定數(shù)據(jù)填寫(xiě)在相應(yīng)的位置,未及時(shí)記錄真實(shí)的試驗(yàn)過(guò)程。這樣有可能使試驗(yàn)過(guò)程中的一些非預(yù)期情況漏記,造成錯(cuò)誤,影響數(shù)據(jù)和結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.1.4采用模板化原始記錄由于藥品研制不同于藥品生產(chǎn)和日常檢驗(yàn)工作,存在許多不可預(yù)知的情況,不同品種的試驗(yàn)方法、試驗(yàn)過(guò)程、現(xiàn)象及結(jié)果往往是不同的,模板往往不能將所有的研究情況統(tǒng)統(tǒng)包括在內(nèi),在使用模板化原始記錄時(shí),對(duì)于模板不適用的非預(yù)期情況,不能如實(shí)記錄,造成結(jié)果不準(zhǔn)確。

2.2原始記錄不規(guī)范情況解析

《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》中規(guī)定原始記錄的內(nèi)容包括實(shí)驗(yàn)名稱(chēng)、實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案、實(shí)驗(yàn)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)材料、實(shí)驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)過(guò)程、觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容,現(xiàn)將各部分內(nèi)容發(fā)現(xiàn)不規(guī)范的常見(jiàn)情況及原因解析如下,并對(duì)如何滿(mǎn)足其規(guī)定要求,提供一些意見(jiàn)和建議。

2.2.1實(shí)驗(yàn)名稱(chēng)課題名稱(chēng)和實(shí)驗(yàn)名稱(chēng),需保密的可用代號(hào)。常見(jiàn)問(wèn)題:一些創(chuàng)新藥,往往采用代碼,但研究過(guò)程中代碼隨意變更,不同研究組、委托研究等使用的代碼不一致。對(duì)于研究課題較多的研究單位,使用代號(hào)的應(yīng)該有代號(hào)的管理制度及相應(yīng)的文字記錄,既能起到保密作用,也可以避免出現(xiàn)差錯(cuò)且可溯源。

2.2.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案是實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)施依據(jù)。在試驗(yàn)開(kāi)始之前,應(yīng)有一份詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或方案,并由設(shè)計(jì)者和(或)審批者簽名。應(yīng)該包括文獻(xiàn)調(diào)研分析及參考文獻(xiàn)、前期試驗(yàn)總結(jié)、擬解決的問(wèn)題、初步的實(shí)驗(yàn)方法和步驟等。

2.2.3實(shí)驗(yàn)時(shí)間每次實(shí)驗(yàn)須按年月日順序記錄實(shí)驗(yàn)日期和時(shí)間。常見(jiàn)問(wèn)題:沒(méi)有記錄實(shí)驗(yàn)日期;試驗(yàn)記錄是活頁(yè)紙,沒(méi)有按照時(shí)間順序成冊(cè)(包括儀器使用記錄),造成時(shí)序的混亂。由于研制記錄涉及的內(nèi)容多,時(shí)間跨度長(zhǎng),如果沒(méi)有按照時(shí)間順序記錄試驗(yàn)并明確的標(biāo)注時(shí)間,往往會(huì)影響試驗(yàn)的有序開(kāi)展,容易造成混亂和差錯(cuò);此外,如果研究時(shí)序沒(méi)有清楚的脈絡(luò),往往對(duì)現(xiàn)場(chǎng)核查造成困擾,有可能做出“存在真實(shí)性問(wèn)題”的判斷。

2.2.4實(shí)驗(yàn)材料在首次使用或試驗(yàn)材料有變化時(shí),應(yīng)在相應(yīng)的試驗(yàn)記錄中加以說(shuō)明;要保留實(shí)驗(yàn)材料的來(lái)源證明性材料:如發(fā)票、合格證、出入庫(kù)記錄、購(gòu)貨合同等;如為贈(zèng)送的,要有贈(zèng)送證明;自行試制或飼養(yǎng)的,要有試制記錄、飼養(yǎng)記錄、內(nèi)部領(lǐng)取憑證(或交接記錄)等。常見(jiàn)問(wèn)題:試驗(yàn)材料信息記錄不完整,試驗(yàn)不能重現(xiàn),準(zhǔn)確性無(wú)法判斷;物料來(lái)源資料不完整,使用數(shù)量大于購(gòu)買(mǎi)數(shù)量等。

以下幾類(lèi)試驗(yàn)材料記錄中應(yīng)包括的信息如下。

2.2.4.1樣品和對(duì)照品的來(lái)源、批號(hào)及效期。

常見(jiàn)問(wèn)題:

記錄不完整:

①方法學(xué)研究中未記錄樣品的批號(hào)/供試品來(lái)源信息。不同工藝研究階段樣品的雜質(zhì)情況有可能不同,在原始記錄和申報(bào)資料中,進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究時(shí),尤其要注明所用樣品的批號(hào)。在方法開(kāi)發(fā)及研究階段,要重視所用的樣品信息,記錄所使用樣品的批號(hào),做到樣品的可追溯性,保證方法的適用性;

②質(zhì)量研究原始資料中,未見(jiàn)相關(guān)對(duì)照品、雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)源、批號(hào)、標(biāo)化等信息,且在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量測(cè)定等計(jì)算時(shí),均未對(duì)使用的對(duì)照品純度等信息進(jìn)行標(biāo)示;

③原始記錄中沒(méi)有原研制劑的相關(guān)信息;

④未見(jiàn)異構(gòu)體檢查時(shí)用消旋體對(duì)照品的來(lái)源記錄及標(biāo)化記錄。研究所用消旋體對(duì)照品多為自制,其制備記錄常常在原始記錄核查時(shí),沒(méi)有與其他記錄同時(shí)提交。這一情況的發(fā)生,往往反映了原始記錄存檔工作不規(guī)范,沒(méi)有對(duì)研究中涉及的記錄等及時(shí)歸檔,造成遺漏。

造成供試品、樣品來(lái)源信息缺失的原因常見(jiàn)的有以下幾種情況:

①粗品是合成室提供,質(zhì)量研究所使用的合成粗品未記錄粗品來(lái)源、批號(hào)、含量等信息;

②小試樣品、空白輔料等由制劑室提供,空白試驗(yàn)、專(zhuān)屬性試驗(yàn)、輔料干擾試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)等質(zhì)量研究中使用輔料、空白、陰性空白等,原始資料中未見(jiàn)相關(guān)的試制記錄、來(lái)源及批號(hào)。尤其在研究復(fù)方制劑,空白處方可能不同,一定要明確空白輔料的配制情況;

③外包、委托試驗(yàn)要注意留存試制記錄、相互之間物料的交接、郵寄記錄和憑證,以便溯源及作為證明性的文件使用。尤其對(duì)原、輔料進(jìn)行了特殊處理,而申報(bào)單位沒(méi)有相應(yīng)的條件時(shí),更應(yīng)該保存相應(yīng)的證明性文件。如某原料藥微粉化處理外包完成,原始記錄中缺少樣品交接、微粉后樣品粒度分布檢測(cè)評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容,造成制劑中對(duì)原料粒度要求不夠明確。

2.2.4.2儀器設(shè)備名稱(chēng)、型號(hào)、儀器編號(hào):

詳細(xì)記錄試驗(yàn)所使用儀器設(shè)備的名稱(chēng)、型號(hào),儀器編號(hào),即對(duì)實(shí)驗(yàn)所用儀器設(shè)備可溯源。

實(shí)驗(yàn)室有多臺(tái)同型號(hào)或同類(lèi)別的儀器時(shí),應(yīng)進(jìn)行編號(hào),賦予每臺(tái)儀器唯一性信息,并在實(shí)驗(yàn)記錄中詳細(xì)注明儀器使用的情況。同一研究課題在不同儀器上同時(shí)進(jìn)行同一試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí),尤其要在實(shí)驗(yàn)記錄上注明各試驗(yàn)是在哪臺(tái)儀器上進(jìn)行的。

如:在質(zhì)量研究中,使用大量相同型號(hào)儀器、色譜柱,實(shí)驗(yàn)人員僅記錄了儀器型號(hào)、色譜柱填料、色譜柱長(zhǎng)度直徑等內(nèi)容,但未標(biāo)注具體唯一標(biāo)識(shí),造成各試驗(yàn)及圖譜儀器使用情況無(wú)法追溯;在HPLC檢測(cè)條件摸索中,更換色譜條件時(shí),僅從圖譜看,平衡時(shí)間不夠,實(shí)際的情況是為節(jié)約時(shí)間,提前在另一臺(tái)液相色譜儀上沖洗色譜柱;還有的出現(xiàn)兩張圖譜時(shí)間重疊情況,實(shí)際是在兩臺(tái)同型號(hào)的液相色譜儀上同時(shí)進(jìn)行檢測(cè),但實(shí)驗(yàn)記錄上均未詳細(xì)記錄,疑似存在真實(shí)性問(wèn)題。

在試驗(yàn)中如果用到了特殊的儀器設(shè)備、器皿等,也應(yīng)特別注明。如:某試驗(yàn),因樣品的特殊性應(yīng)采用鉑金坩堝,在測(cè)定熾灼殘?jiān)鼤r(shí)記錄中沒(méi)有體現(xiàn),無(wú)法證明其試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果的真實(shí)性。

2.2.4.3自制試劑的配制方法、配制時(shí)間和保存條件等。

使用按照藥典或確定的標(biāo)準(zhǔn)配置的溶液時(shí),也應(yīng)詳細(xì)記錄溶液的配置時(shí)間、配制過(guò)程,包括稱(chēng)樣量、溶劑的加入體積等。

常見(jiàn)問(wèn)題:沒(méi)有記錄取樣量、操作步驟等,無(wú)法判斷溶液濃度的準(zhǔn)確性。如:氯化物的鑒別試驗(yàn)原始記錄不完整,僅寫(xiě)依法測(cè)定;重金屬檢查中,無(wú)標(biāo)準(zhǔn)鉛濃度及取樣量的記錄;比旋度、鑒別、酸度及溶液的澄清度與顏色所使用的溶液,均無(wú)取樣量及稀釋過(guò)程記錄。在進(jìn)行這類(lèi)試驗(yàn)時(shí),往往是在統(tǒng)一模板中記錄,模板只根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了具體的操作方法,如:取樣量、樣品配制濃度、檢查方法等,但在操作部分沒(méi)有設(shè)計(jì)相應(yīng)的空格記錄上述信息。

對(duì)于緩沖溶液、流動(dòng)相、儲(chǔ)備液、標(biāo)準(zhǔn)液等即使是經(jīng)常配制的,每次在配制時(shí)都應(yīng)該記錄各試劑的實(shí)際稱(chēng)樣量、溶劑使用體積、簡(jiǎn)單配制步驟等,以保證數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。對(duì)于多次使用的試劑、溶液,更應(yīng)該注意要標(biāo)注配制日期、效期、批號(hào)、保存條件等。

2.2.5實(shí)驗(yàn)環(huán)境

根據(jù)實(shí)驗(yàn)的具體要求,對(duì)環(huán)境條件敏感的實(shí)驗(yàn),應(yīng)記錄當(dāng)天(時(shí))的天氣情況和實(shí)驗(yàn)的微小氣候(如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等)。

2.2.5.1沒(méi)有記錄環(huán)境情況,導(dǎo)致不確定因素增加,對(duì)于一些實(shí)驗(yàn)的異常情況,無(wú)法確定原因。此外,受環(huán)境影響的試驗(yàn),如無(wú)相應(yīng)記錄,無(wú)法判斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。如:含量測(cè)定為非水滴定,滴定液的溫度,測(cè)定時(shí)的溫度都沒(méi)有相關(guān)記錄;非水滴定含量項(xiàng)下高氯酸滴定液濃度未進(jìn)行溫度校正;比旋度測(cè)定一般測(cè)定溫度要求20℃,原始記錄無(wú)相應(yīng)試驗(yàn)時(shí)的溫度記錄。

2.2.5.2穩(wěn)定性試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)、破壞試驗(yàn)沒(méi)有取、放樣記錄,沒(méi)有記錄樣品的存放條件,未記錄樣品的包裝情況,沒(méi)有記錄放樣、取樣時(shí)間。如:對(duì)光敏感的試驗(yàn),未記錄避光情況;影響因素試驗(yàn)、光照破壞試驗(yàn)中光照試驗(yàn)未記錄光照強(qiáng)度。雖然按照《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》,影響因素試驗(yàn)一般是去除包裝進(jìn)行試驗(yàn)的,穩(wěn)定性試驗(yàn)是采用上市包裝,但在進(jìn)行具體試驗(yàn)時(shí),尤其在考察樣品穩(wěn)定性的初期階段以及包裝材料篩選時(shí)應(yīng)明確記錄放樣時(shí)樣品的狀態(tài)。

2.2.5.3穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中規(guī)定了穩(wěn)定性試驗(yàn)放樣條件,在原始記錄中沒(méi)有填寫(xiě)具體的放樣條件,只是寫(xiě)明了試驗(yàn)?zāi)康?,如:加速、長(zhǎng)期、影響因素光照、高濕、高溫40℃,高溫60℃等,在原始記錄中沒(méi)有填寫(xiě)具體的放樣條件。未記錄放樣時(shí)是否去除包裝。雖然試驗(yàn)方案中規(guī)定了相應(yīng)的條件,但在進(jìn)行試驗(yàn)時(shí),要記錄每個(gè)觀測(cè)點(diǎn)的溫濕度、光照等數(shù)據(jù),觀測(cè)頻率要根據(jù)控制環(huán)境的設(shè)備的穩(wěn)定性情況來(lái)定,并應(yīng)進(jìn)行過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證。

2.2.5.4穩(wěn)定性試驗(yàn)、影響因素試驗(yàn)取出樣品后,未立即檢測(cè)的,缺少樣品取出后的放置方式和條件。如:影響因素10天取樣時(shí),由于其他課題的試驗(yàn)正在進(jìn)行,取樣后未立即測(cè)定(如92.5%RH10天取樣后放置至14天測(cè)定)也沒(méi)有記錄存放條件。

2.2.5.5熱循環(huán)試驗(yàn)只有實(shí)驗(yàn)方案,無(wú)具體操作步驟。對(duì)于熱循環(huán)試驗(yàn),除在實(shí)驗(yàn)方案中明確試驗(yàn)方法和步驟外,還應(yīng)在試驗(yàn)過(guò)程中詳細(xì)記錄試驗(yàn)的操作步驟,包括溫度、取放樣時(shí)間等,以保證試驗(yàn)的可重復(fù)性,保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如熱循環(huán)試驗(yàn)歷時(shí)12天,經(jīng)2℃~8℃2天,40℃2天,3次循環(huán),條件變更無(wú)具體記錄,無(wú)具體時(shí)間、條件等記錄,無(wú)取樣記錄。

2.2.6實(shí)驗(yàn)方法

常規(guī)方法在首次實(shí)驗(yàn)記錄時(shí)注明來(lái)源,簡(jiǎn)述步驟;改進(jìn)、創(chuàng)新方法應(yīng)詳細(xì)記錄實(shí)驗(yàn)步驟和操作細(xì)節(jié)。要記錄確定方法的依據(jù),包括提供文獻(xiàn)資料及與早期試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)。在進(jìn)行工藝、質(zhì)量、動(dòng)物試驗(yàn)方法學(xué)摸索試驗(yàn)時(shí),應(yīng)記錄方法有哪些改變、改變目的、考察指標(biāo)等。

2.2.7實(shí)驗(yàn)過(guò)程

具體操作、觀察到的現(xiàn)象,異常現(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因,影響因素的分析等。對(duì)于藥學(xué)實(shí)驗(yàn),在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)具體記錄的內(nèi)容為

物料:固體,應(yīng)記錄具體的稱(chēng)量量;液體記錄體積;溶液配制方式:加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝:物料的前處理、投入的物料名稱(chēng)和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數(shù)、現(xiàn)象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監(jiān)控:監(jiān)控時(shí)間點(diǎn)、方法、現(xiàn)象和結(jié)果、圖譜等。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究:空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測(cè)定步驟、測(cè)定數(shù)據(jù)、現(xiàn)象、異常情況及處理等。常見(jiàn)問(wèn)題包括以下方面。

2.2.7.1以實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)或?qū)嶒?yàn)方法代替記錄,未對(duì)實(shí)驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行記錄。如在溶出度線性試驗(yàn)中,原始記錄和申報(bào)資料中均描述為:“……精密量取續(xù)濾液1ml至25ml量瓶中,加溶出介質(zhì)至刻度,搖勻,作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml,分別置……”,所述使用溶液①的量為36ml,超過(guò)了所配溶液的量(25ml);以實(shí)驗(yàn)方案代替實(shí)驗(yàn)記錄,實(shí)驗(yàn)時(shí)未及時(shí)記錄,與實(shí)驗(yàn)方案相比有變化的地方,記錄中未注明。如果從實(shí)驗(yàn)的可重現(xiàn)性進(jìn)行核查,疑似存在真實(shí)性問(wèn)題。方案或?qū)嶒?yàn)方法中樣品、溶劑、濃度等量一般以“……左右”或“約……”等表示,而實(shí)驗(yàn)過(guò)程中實(shí)際的取樣稱(chēng)量、體積、溫度等必須是具體的測(cè)定數(shù)值。

2.2.7.2實(shí)驗(yàn)過(guò)程沒(méi)有取樣量、操作步驟,測(cè)定數(shù)據(jù),只記錄了實(shí)驗(yàn)結(jié)果,記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等,一般應(yīng)該有即時(shí)的數(shù)據(jù)記錄。如在工藝摸索中,考察物料的流動(dòng)性,只記錄了結(jié)果:“流動(dòng)性差、不易操作”,無(wú)具體數(shù)據(jù)。

在實(shí)際研究中,相關(guān)人員是通過(guò)樣品的休止角及流動(dòng)時(shí)間對(duì)樣品的流動(dòng)性進(jìn)行的評(píng)價(jià)的,只有通過(guò)比較休止角及流動(dòng)時(shí)間,才能在處方篩選過(guò)程中,對(duì)變化的趨勢(shì)作出判斷,才能對(duì)各處方的流動(dòng)性、操作性做出比較。

2.2.7.3未及時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)中操作等的變化,影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。如有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限,原始記錄和申報(bào)資料進(jìn)樣量均為20μl,圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl。實(shí)際情況是有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)限測(cè)定中,當(dāng)樣品稀釋至第三步時(shí),根據(jù)圖譜中信噪比情況估計(jì)減半樣品濃度可接近檢測(cè)限。試驗(yàn)中為簡(jiǎn)化操作步驟,直接將20μl進(jìn)樣量減少為10μl進(jìn)行考察,但在記錄中由于慣性思維仍按照進(jìn)樣量為20μl計(jì)算為0.42ng(稱(chēng)樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進(jìn)樣量20μl=0.42ng),實(shí)際圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl,所以檢測(cè)限應(yīng)為0.21ng。

2.2.7.4在一些合成工藝摸索實(shí)驗(yàn)中,對(duì)中間體的控制采用HPLC法,只是提供了圖譜和數(shù)據(jù),沒(méi)有相關(guān)的方法。對(duì)方法的適用性和有效性無(wú)從判斷。

2.2.7.5在進(jìn)行處方篩選時(shí),應(yīng)詳細(xì)記錄各處方中原輔料的使用量、配制過(guò)程及工藝參數(shù),這些都是處方篩選的目標(biāo)。如處方篩選原始記錄中,不同處方的設(shè)計(jì)方案沒(méi)有具體操作數(shù)據(jù),如處方中各輔料無(wú)具

體稱(chēng)量數(shù)據(jù),粘合劑無(wú)具體配制過(guò)程;原料藥投料缺少折算公式。

2.2.7.6生產(chǎn)工藝缺乏系統(tǒng)的研究過(guò)程的描述和總結(jié),缺乏從小試到放大生產(chǎn)的整個(gè)研究過(guò)程的推進(jìn)的體現(xiàn)。在小試到中試放大過(guò)程中工藝參數(shù)、原輔料的變化等都應(yīng)該有明確的記錄,有變化的理由等說(shuō)明,減少隨意性,保證科學(xué)性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進(jìn)行,從小試到中試放大工藝參數(shù)等進(jìn)行了調(diào)整變化,未說(shuō)明變化的具體情況,也沒(méi)有說(shuō)明變化的原因。

2.2.7.7需要進(jìn)行空白試驗(yàn)或系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的,應(yīng)對(duì)空白試驗(yàn)或系統(tǒng)適用性試驗(yàn)進(jìn)行記錄,包括溶液配制、操作步驟、結(jié)果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應(yīng)的電位值,僅給出了0.1ml,且僅作一次空白,每個(gè)方法學(xué)驗(yàn)證未按要求做空白校正,甚至中間精密度(由另一個(gè)檢驗(yàn)員測(cè)定)也未進(jìn)行空白校正。

2.2.7.8實(shí)驗(yàn)前需要進(jìn)行校正的儀器設(shè)備,應(yīng)該記錄校正情況,包括使用的試劑、簡(jiǎn)述校正步驟、校正結(jié)果等。熔點(diǎn)儀、pH計(jì)、滲透壓等使用前需要進(jìn)行校正,應(yīng)記錄校正過(guò)程和結(jié)果;采用其他試驗(yàn)的數(shù)據(jù)或方法,應(yīng)記錄來(lái)源,以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2.2.7.9使用UV、IR、HPLC等儀器測(cè)定時(shí),一定要及時(shí)記錄,包括樣品的配制過(guò)程,以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜,不能說(shuō)明圖譜代表的就是所測(cè)的樣品,應(yīng)與原始記錄相對(duì)應(yīng)。如UV鑒別試驗(yàn),申報(bào)資料中提及對(duì)照品、輔料進(jìn)行UV掃描并給出結(jié)果,但原始記錄中未見(jiàn)相關(guān)試驗(yàn)記錄,試驗(yàn)無(wú)法溯源,對(duì)其真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑。

2.2.7.10在研究過(guò)程中,所有的研究?jī)?nèi)容(成功的或失敗的)、圖譜等都應(yīng)該保留并詳細(xì)記錄,保證研究軌跡清楚且可溯源,以說(shuō)明所確定方法的可行性、結(jié)果的準(zhǔn)確性;儀器的維修、保養(yǎng)記錄也要注意留存,以便于在有異常現(xiàn)象時(shí)進(jìn)行影響因素分析。

2.2.7.11在進(jìn)行輔料干擾試驗(yàn)、回收率等研究時(shí),要對(duì)空白輔料的配制有詳細(xì)的記錄,包括稱(chēng)量、配制過(guò)程等;應(yīng)該對(duì)所配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液、儲(chǔ)備液、輔料等進(jìn)行編號(hào),在以后使用時(shí),也要記錄相應(yīng)的編號(hào),通過(guò)編號(hào)可以回溯,找到配制記錄。

2.2.7.12按照藥典附錄進(jìn)行的試驗(yàn)和不需要作方法學(xué)研究的檢查項(xiàng)目.如:熔點(diǎn)、溶解度、pH值、氯化物、可見(jiàn)異物、不溶性微粒等,要按照規(guī)定的方法進(jìn)行操作,注意及時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)方法,同時(shí)要記錄環(huán)境溫濕度、取樣量、溶劑使用量、具體的操作步驟、現(xiàn)象等,保證最終數(shù)據(jù)是按照規(guī)范操作方法的要求得到的,以證明數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

2.2.8實(shí)驗(yàn)結(jié)果

準(zhǔn)確記錄計(jì)量觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)變化。對(duì)于需要準(zhǔn)確記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的,除非是在線記錄,均應(yīng)該在讀取每個(gè)數(shù)據(jù)時(shí),及時(shí)記錄在試驗(yàn)記錄本上,并且在記錄中明確給出計(jì)算方法和公式。使用Excel進(jìn)行計(jì)算,提交的原始記錄中應(yīng)該附有打印的相應(yīng)測(cè)量數(shù)據(jù)、計(jì)算結(jié)果及表格,計(jì)算機(jī)中應(yīng)該保存有相應(yīng)的原始文檔,在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)應(yīng)該能夠溯源。

常見(jiàn)問(wèn)題:

①原始記錄中沒(méi)有峰面積的記錄、無(wú)計(jì)算公式,只有結(jié)果,缺少原始性。大部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果都是在電腦上用Excel計(jì)算。無(wú)峰面積的記錄是由于數(shù)據(jù)表格是粘貼在記錄中,沒(méi)有粘牢,造成數(shù)據(jù)表丟失。

②含量測(cè)定研究未給出計(jì)算公式,且未按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求計(jì)算:未扣除干燥失重計(jì)算含量。

③試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)記錄臨時(shí)記錄在草稿本或一張紙上,事后謄寫(xiě)。

2.2.9結(jié)果分析

每次(項(xiàng))實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析,并有明確的文字小結(jié)。尤其處方工藝篩選、質(zhì)量研究方法篩選和驗(yàn)證工作中,應(yīng)該在每次試驗(yàn)結(jié)束后,對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià),包括:從現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得到的結(jié)論,方法是否可行,尚需要進(jìn)行哪些優(yōu)化,下一步工作的目標(biāo)等。

2.2.10實(shí)驗(yàn)人員

應(yīng)記錄所有參加實(shí)驗(yàn)研究的人員。常見(jiàn)問(wèn)題:實(shí)驗(yàn)人員沒(méi)有及時(shí)簽名。要加強(qiáng)復(fù)核工作,關(guān)注人員離職時(shí)原始記錄和研究工作的交接。


3、藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)該建立對(duì)原始記錄的管理制度和研發(fā)質(zhì)量控制體系

雖然在《藥品現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》中對(duì)于藥學(xué)研究,沒(méi)有對(duì)管理制度的核查要求,但是為了保證藥學(xué)研究質(zhì)量,確保藥品研發(fā)規(guī)范有序標(biāo)準(zhǔn)化地開(kāi)展,藥品研發(fā)單位應(yīng)該結(jié)合本單位和研發(fā)的實(shí)際情況,按照《藥品研究實(shí)驗(yàn)記錄暫行規(guī)定》的要求,參照《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系,對(duì)于原始記錄的管理應(yīng)該包括以下內(nèi)容:

①實(shí)驗(yàn)記錄必須記錄的內(nèi)容;②復(fù)核:由誰(shuí)復(fù)核、何時(shí)復(fù)核、對(duì)復(fù)核的要求;③電子文檔、電子圖譜的保存辦法;④儀器使用記錄格式及保存。應(yīng)該包括:實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目、使用人員、時(shí)間、狀況(如果出現(xiàn)故障,記錄故障情況、維修情況等);⑤申報(bào)資料整理完成后,申報(bào)資料的校對(duì)、原始記錄的歸檔及保存;⑥人員調(diào)動(dòng)時(shí),原始記錄的交接;⑦涉及物料轉(zhuǎn)運(yùn)、交接的,對(duì)相應(yīng)的憑證、記錄等證明性資料的保存,應(yīng)包括:出入庫(kù)記錄、交接記錄、郵寄憑單、轉(zhuǎn)運(yùn)人員的交通票據(jù)(火車(chē)票、可以是復(fù)印件)等;⑧不同研究組織間研究信息和工作的銜接,包括處方工藝研究與質(zhì)量研究之間研究工作的銜接、樣品試制與臨床、藥理毒理研究工作之間的銜接等。

藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查是在藥品研制工作結(jié)束后進(jìn)行的,屬于事后核查,對(duì)原始記錄進(jìn)行核查,即要求申請(qǐng)人提供相應(yīng)的原始記錄,證明其進(jìn)行了相應(yīng)的研制工作。原始記錄必須做到真正原始,一要能反映試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)狀態(tài)的全部信息,二要能夠再現(xiàn),具備重現(xiàn)性。這就要求在研究過(guò)程中,應(yīng)該在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)、觀察、調(diào)查或資料分析)的同時(shí),第一時(shí)間將實(shí)驗(yàn)依據(jù)、所有使用的儀器設(shè)備、物料及其量、實(shí)驗(yàn)操作步驟、觀察到的試驗(yàn)現(xiàn)象、測(cè)定的數(shù)據(jù)、結(jié)果記錄在試驗(yàn)記錄本上;對(duì)于可以保存電子圖譜和電子數(shù)據(jù)的試驗(yàn),要及時(shí)保存在數(shù)據(jù)工作站;對(duì)于一些熱敏紙打印的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及時(shí)復(fù)印保存;電子化原始記錄應(yīng)該保證是第一手記錄,對(duì)于修改等應(yīng)該有相應(yīng)的記錄和控制。

在藥品研發(fā)中,也要做到“寫(xiě)你所做、做你所寫(xiě)、記你所做”,即按照實(shí)際情況建立制度、設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格遵守制度,按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn),試驗(yàn)過(guò)程中,及時(shí)如實(shí)記錄所進(jìn)行的工作,以此來(lái)保證申報(bào)資料的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整。

本文轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò)


本文TAG:
+86-15616185772